Deficiência de piruvato desidrogenase | Pedipedia

Introdução

Definição

A deficiência de piruvato desidrogenase (PDHD) é uma doença hereditária rara do metabolismo energético da glicose. A PDH é um complexo multienzimático localizado na matriz mitocondrial, importante para a produção de energia.

Frequência

A PDHD é uma doença muito rara, com incidência e prevalência desconhecidas. Apesar da raridade, é umas das principais causas de acidose láctica congénita. Não está incluída no rastreio neonatal português (teste do pezinho).

Causa

A PDHD resulta de um defeito genético do complexo enzimático da PDH, cuja deficiência irá originar um bloqueio na oxidação aeróbia do piruvato, derivado da glicose. A glicose é o produto comum final da utilização energética dos carbohidratos. Assim, irá haver um défice energético associado a acumulação de piruvato, lactato e alanina, no sangue, urina e líquido cefalorraquidiano.

Sinais e sintomas

A DPDH apresenta-se com quadros predominantemente neurológicos, sem hipoglicemia. A grande heterogeneidade genética explica a elevada variabilidade clínica. Esta vai desde formas neonatais com envolvimento neurológico e acidose láctica graves, a quadros moderados (com atraso do desenvolvimento psicomotor/deficiência intelectual e elevação menos marcada do ácido láctico) e formas tardias, caracterizadas por ataxia (descoordenação motora), períodos de fraqueza muscular e/ou intolerância ao exercício físico.

No período pré-natal pode já haver manifestações da doença, como malformações do sistema nervoso central (SNC) e/ou restrição do crescimento intra-uterino (RCIU). Um subgrupo de doentes apresenta clínica compatível com síndrome de Leigh, designadamente apneias (paragens respiratórias) de causa central.

Os sinais clínicos mais frequentes são o atraso do desenvolvimento psicomotor/deficiência intelectual e a hipotonia, seguidos de epilepsia, microcefalia e ataxia. A ataxia é mais observada no sexo masculino, podendo ser intermitente e agravada pelo excesso de ingestão de carbohidratos. Outras apresentações menos frequentes incluem: alterações motoras com espasticidade, ptose e movimentos coreoatetóides, polipneia por acidémia láctica, especialmente no período neonatal, dismorfismos faciais (mais descritos no sexo feminino), manifestações oculares (atrofia do nervo ótico, nistagmo e/ou estrabismo) e neuropatia periférica.

Ao exame objetivo, no recém-nascido podem ser evidentes sinais de RCIU, atraso do desenvolvimento psicomotor, hipotonia ou hipertonia, nistagmo, estrabismo e dismorfismos faciais, como cabeça estreita, bossing frontal, filtro proeminente e ponte nasal larga. Nas formas tardias podem observar-se sinais de disfunção motora, como distonia (espasticidade, coreoatetose), ptose ou hemiparesia.

Os RN que apresentem os sintomas anteriormente referidos devem ser consultados por um médico.

O que fazer

O diagnóstico passa pelo reconhecimento dos sintomas clínicos desta doença, especialmente o envolvimento neurológico precoce, associado a elevação do lactato, do piruvato e da alanina nos fluídos biológicos.

Para confirmação são necessárias análises ao sangue, à urina e eventualmente ao líquido cefalorraquidiano e realização de imagem cerebral, para avaliação de alterações cerebrais. A confirmação do diagnóstico é feita pela constatação de défice de atividade do complexo PDH e pelo estudo genético.

Tratamento

O tratamento de base da DPDH compreende a estimulação do complexo PDH e/ou o fornecimento de fontes alternativas de energia para o cérebro.

A suplementação com tiamina (vitamina B1) pode ser benéfica em alguns casos, especialmente nos défices da subunidade E1-alfa. Outros cofatores que poderão ser equacionados são a carnitina e o ácido lipóico.

O dicloroacetato, um ativador da PDH pode ser igualmente utilizado quer nas situações agudas de acidose láctica quer cronicamente por via oral. No entanto, para além de ser de aquisição difícil, está associado a neurotoxicidade periférica.

A dieta cetogénica é considerada segura e com bons resultados a longo prazo em doentes com DPDH (5). O aumento da ingestão de gorduras em detrimento dos carbohidratos permite que os corpos cetónicos derivados da oxidação de ácidos gordos sejam um fuel cerebral alternativo à glicose.

O efeito positivo da dieta verifica-se especialmente em doentes com manifestações iniciais e designadamente na epilepsia, ataxia, distúrbios do sono, desenvolvimento da linguagem, interação social e frequência de hospitalizações. A introdução precoce da dieta em doentes com início de sintomas na primeira infância poderá prevenir lesões metabólicas cerebrais.

A dieta deve ser orientada por um nutricionista com experiência nestas doenças. O nutricionista faz parte da equipa multidisciplinar do Centro de Referência de Doenças Hereditárias do Metabolismo onde estes doentes devem ser seguidos.

Deve ser feita a monitorização do cumprimento da terapêutica, da evolução da doença e o doseamento regular dos níveis plasmáticos de lactato. Nos doentes sob dieta cetogénica, deve ser igualmente realizada uma monitorização regular dos corpos cetónicos e dos possíveis efeitos adversos da dieta.

Simultaneamente, deve ser feita a vigilância de eventuais complicações, o que inclui a avaliação oftalmológica regular e a monitorização do desenvolvimento psicomotor/ intelectual e rendimento escolar. Tratando-se de uma doença crónica, com importante impacto na qualidade de vida, os aspetos psicossociais no seguimento dos doentes e famílias não devem ser descurados.

Nas situações de acidémia lática grave, o tratamento deve ser realizado adequadamente no hospital e passa pela administração de substâncias alcalinas, como o bicarbonato de sódio.

Evolução / Prognóstico

DPDH tem prognóstico variável, sendo que é desfavorável na maioria dos casos. As formas neonatais graves podem ser fatais na primeira infância. Mais de um terço dos casos descritos com esta doença faleceram na primeira infância.

Os doentes com formas clínicas ligeiras apresentam função cognitiva normal ou borderline e têm prognóstico favorável.

A realização do estudo genético é importante para o estabelecimento do prognóstico para cada situação em particular.

Prevenção / Recomendações

O seguimento destes doentes deve ser feito pela equipa multidisciplinar de um Centro de Referência de Doenças Hereditárias do Metabolismo que inclua médicos e nutricionistas com experiência em Doenças Hereditárias do Metabolismo e em Neuropediatria, para orientação/ avaliação do cumprimento da terapêutica e monitorização/ minimização das complicações.

Deve ser solicitada consulta de Genética com vista ao aconselhamento genético da família. Este visa a avaliação do risco de recorrência da doença e o esclarecimento de eventuais possibilidades reprodutivas numa futura gestação do casal.

Saber Mais

Acidose láctica congénita; piruvato desidrogenase (PDH).