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Introdução

Definição

Neste capítulo abordamos somente os grandes grupos etiológicos de défice cognitivo e atraso global de desenvolvimento e os métodos de diagnóstico aplicáveis neste contexto.

Atraso global de desenvolvimento (AGD) aplica-se a crianças nos primeiros anos de vida com desempenho subnormal em dois ou mais domínios do desenvolvimento (motricidade fina e grosseira, linguagem, interação social).

A designação Défice Cognitivo (DC) aplica-se a crianças mais velhas e pressupõe uma perturbação do funcionamento intelectual susceptivel de perturbar o desempenho.

Assume-se que as perturbações referidas ocorrem precocemente no desenvolvimento (frequentemente são de natureza pré-natal) e são de tipo não progressivo, isto é, não ocorre regressão. Contudo, nem sempre esta distinção é fácil. Algumas encefalopatias têm um perfil de desenvolvimento com estagnação após um período de desenvolvimento aparentemente normal ou borderline (exemplo síndroma de Dravet) e noutras ocorre uma fase de regressão seguida de uma evolução estática, não progressiva (exemplo síndroma de Rett).

Existem instrumentos de avaliação estandardizados e validados para as diferentes populações e apropriados para os vários grupos etários. Devemos salientar que diversidade cultural e fatores de natureza socioeconómica podem significativamente perturbar esta avaliação.

Ao estabelecermos um «cutoff» (limite inferior do normal) de 70 na avaliação do Quociente Intelectual através de um teste como a WISC resultará que 2 a 3% da população se encontrará abaixo deste valor.

Diagnóstico Diferencial

Subcategorizar este Défice cognitivo tem importância não só para definir o prognóstico do indivíduo e ponderar medidas de intervenção educativas como para presumir a etiologia.

As aptidões intelectuais têm um forte componente genético e em todos os subgrupos de défice cognitivo estratificado por graus de gravidade (ligeiro, moderado, grave e profundo) anomalias e variantes genéticas estão em primeiro plano quanto á etiologia.

No grupo défice cognitivo ligeiro predominam variantes genéticas frequentemente herdadas e com transmissão autossómica dominante enquanto no grupo atraso psicomotor global grave e profundo genes recessivos, mutações «de novo» em genes dominantes e rearranjos cromossómicos estão em primeiro plano. Um número significativo de casos está associado a microdeleções e microduplicações patogénicas («variação do número de cópias»).

Exames Complementares

Patologia Clínica

A orientação para a pesquisa de uma causa genética baseia-se na presença de um conjunto de elementos de história e exame objectivo: consanguinidade, história familiar de doença neurológica, ausência ou presença de factores de risco perinatal, microcefalia ou macrocefalia, dismorfismo ou malformações major, lesões cutâneas sugestivas de um síndroma neurocutâneo, epilepsia, certas características do exame neurológico e do fenótipo comportamental, etc. Actualmente intervêm nesta avaliação com alguma frequência dados resultantes de avaliação morfológica ou bioquímica pré-natal: ecografia, Ressonância Magnética (RM), exame do liquido amniótico.

Por vezes a identificação de um determinado fenótipo determina que a primeira investigação genética seja orientada para certa suspeita clínica (suspeita de anomalias cromossómicas major, como trissomia 21 ou trissomia 18 ou de síndroma genético especifico- X-frágil, síndroma de Rett, síndroma de Angelman ou síndromas Angelman-like, S de Prader-Willi, del 22q, síndroma de Smith-Magenis, síndroma de Aicardi, síndroma de Smith-Lemli-Opitz, etc)

Noutras vezes o défice cognitivo ou o atraso de desenvolvimento aparecem isolados ou associados a um síndroma malformativo ou dismorfismo inespecíficos. Nestas circunstâncias a avaliação genética utiliza um teste de hibridização genómica comparativa («microarray») que permitirá identificar uma variação do número de cópias patológica em cerca de 10% dos indivíduos (sendo maior a probabilidade de ser diagnóstica em DC sindrómico que em DC não sindrómico).

Alguma literatura sobre este tema preconiza que, na ausência de orientação clinica para um diagnóstico especifico, seja realizado inicialmente um microarray e se esta investigação for normal um estudo subsequente dos genes FMR1 (X-frágil) e MECP2 (síndroma de Rett). Estas duas etiologias são igualmente raras (FMR1 cerca de 2% e MECP2 1,5% em raparigas).

Um painel NGS onde múltiplos genes associados a DC/AGD são analisados ou a sequenciação do exoma poderão ser investigações genéticas adicionais, condicionadas contudo pelo acesso limitado a um recurso bastante dispendioso

Frequentemente um estudo imagiológico (preferencialmente uma RM com espectroscopia) é útil na avaliação inicial (até 50% dos casos poderão ter uma anomalia detectável) permitindo identificar defeitos de desenvolvimento do SNC (de causa genética ou adquirida) ou lesões encefaloclásticas que podem em alguns casos ter padrões sugestivos de determinada etiologia: hipoglicemia, hiperbilirrubinemia, encefalopatia anóxica, AVC, infeção congénita, etc. Salientamos que é bastante frequente encontrar em RM alterações com significado incerto: as mais frequentes são ventriculomegália borderline (por vezes esta informação provem já de uma RM fetal), megacisterna magna, cavum do septo pelúcido, hipersinal T2 no feixe central da calote…

Um estudo metabólico identifica a causa de DC/AGD num pequeno número de casos (cerca de 2%). Ainda assim tem importância a sua identificação porque em alguns casos existe uma intervenção terapêutica que poderá ser parcial ou totalmente «curativa»: epilepsia vitamino-dependente, defeitos da beta-oxidação dos lípidos, aminoacidemias, doenças do ciclo da ureia, acidúrias orgânicas, doenças do metabolismo da creatina, algumas doenças mitocondriais, algumas doenças de défice de folatos, alguns defeitos da síntese de neurotransmissores. No site «Treatable Intellectual Disability Endeavor in B.C.» (British Columbia) (http://www.tidebc.org/Ph/physicians.html) encontra-se informação adicional sobre investigação recente nesta área.

A investigação pode incluir lactato, amónia, perfil das acilcarnitinas, aminoácidos e ácidos orgânicos, mucopolissacáridos, oligossacáridos e ácido siálico, metabolitos das purinas e pirimidinas, metabolitos da creatina, teste de glicosilação da transferrina, 7 dehidrocolesterol, exame do LCR para relação glicemia/glicorraquia, neurotransmissores, aminoácidos e folatos.

São múltiplas as causas não genéticas de DC/AGD:

  1. Malnutrição intrauterina com múltiplas etiologias
  2. Infeção congénita, de salientar sobretudo infeção CMV e outros agentes do grupo TORCH e infeção HIV
  3. Exposição fetal a tóxicos (sobretudo álcool) ou a medicamentos teratogénicos, exposição a radiações
  4. Hipotiroidismo é uma importante causa de DC/AGD

Tratamento

Algoritmo clínico/ terapêutico

Concluimos com uma sugestão de sequência de investigações:

Fenotipo genético específico ----------→cariotipo/estudo de gene específico

AGD/DC isolado ou «sindrómico» inespecífico ---------→Microarray/ estudo metabólico/Ressonância Magnética cerebral com espectroscopia

Investigações anteriores normais/negativas --------------→considerar painel NGS ou sequenciação do exoma

Bibliografia

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  4. Michelson DJ, Shevell MI, Sherr EH, Moeschler JB, Gropman AL, Ashwal S. Evidence report: Genetic and metabolic testing on children with global developmental delay: report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology and the Practice Committee of the Child Neurology Society. Neurology. 2011; 77): 1629-35
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