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Introdução

Definição

O angioedema define-se como edema localizado e transitório do tecido celular subcutâneo ou submucoso. Geralmente é assimétrico, não envolve áreas dependentes da gravidade e associa-se a sensação dolorosa ou de queimadura. As áreas mais afetadas são: face, língua, lábios, orofaringe, laringe, extremidades, genitais e parede intestinal.

Relativamente ao mecanismo fisiopatológico envolvido, o angioedema pode ser classificado em 3 grupos:

  • Histaminérgico
  • Bradicininérgico
  • Mecanismo desconhecido

Epidemiologia

A incidência e prevalência exatas na população pediátrica não são conhecidas, e variam de acordo com a causa subjacente mas estudos mostram que 15 a 25% da população, em algum momento da sua vida, desenvolve urticária ou angioedema.

História Clínica

Tendo por base a classificação fisiopatológica referida, o angioedema pode ter as seguintes apresentações clínicas:

1) Angioedema histaminérgico

Inicia-se minutos após a exposição ao fator desencadeante e resolve em 24 a 48h. Associa-se frequentemente a urticária e prurido.

1.1) Angioedema alérgico:

As manifestações clínicas resultam de uma reação de hipersensibilidade mediada por Imunoglobulina E, que pode ser desencadeada por alimentos, fármacos (figura 1), picada de insetos, látex ou outros alergénios. Associa-se frequentemente a urticária e/ou prurido, embora estes sintomas possam estar ausentes. 

1.2) Angioedema induzido por anti-inflamatórios não esteroides (AINEs):

Os doentes com reações de hipersensibilidade a AINEs apresentam sintomas associados à toma de vários AINEs que partilham o mesmo mecanismo de ação (inibição da via das cicloxigenases), sendo reações não imunológicas, ou seja, reações não alérgicas. Por outro lado, as reações podem ser mediadas por IgE. Habitualmente, são provocadas por um único AINE ou, menos frequentemente, por mais do que um agente com estrutura molecular semelhante. 

O angioedema pode ser a apresentação mais frequente em crianças com hipersensibilidade aos AINEs.

2) Angioedema bradicininérgico

Tem um curso mais prolongado, evoluindo em 24 a 36 horas e resolvendo após 2 a 4 dias. Não está associado a urticária ou prurido e habitualmente existe envolvimento da mucosa gastrointestinal o que provoca dor abdominal, náusea, vómitos e/ou diarreia. A relação entre o desencadeante e o aparecimento dos sintomas nem sempre é evidente. Pode ser hereditário ou adquirido. 

2.1) Angioedema Hereditário (AH) (figura 2): 

De acordo com a última revisão publicada em 2018 (World Allergy Organization e European Academy of Allergy and Clinical Immunology) o AH divide-se em 5 grupos:

a) AH tipo 1 - défice quantitativo de inibidor de C1 esterase (C1-inib) – 85% dos casos

b) AH tipo 2 - défice funcional de C1-inb, com níveis séricos normais ou elevados. 

O AH tipo 1 e 2 resultam de uma mutação no gene SERPING1 que codifica o C1-inib e se localiza no cromossoma 11.

c) AH com mutação do gene F12 – apresentam níveis e função normais de C1-inib; principalmente observada no sexo feminino.

d) AH com mutação no gene da angiopoietina 1.

e) AH com mutação no gene do gene do plasminogénio.

f) AH com mutações desconhecidas

A maioria dos doentes tem o episódio inicial na 1ª ou 2ª década de vida. Esta patologia caracteriza-se pelo aparecimento paroxístico de episódios de angioedema não pruriginoso e não eritematoso. O edema não é simétrico e atinge preferencialmente as extremidades, face (figura 2) e genitais. Até cerca de 50% dos doentes, apresentam erupção cutânea semelhante à do eritema marginado. O edema da parede intestinal pode originar dor abdominal intensa, por vezes sugerindo abdómen agudo. A principal causa de morte é o edema laríngeo. As crises podem ser precipitadas por trauma minor, stress emocional, exposição ao frio, alimentos e fármacos.

2.2) Angioedema adquirido com deficiência de C1-inib - maioritariamente, associado a doenças infoproliferativas ou doenças autoimunes; raro em idade pediátrica.

2.3) Angioedema induzido por inibidores da enzima de conversão da angiotensina (IECA) - É mais comum em adultos. 

3) Angioedema por mecanismo desconhecido

É mais frequente em adultos, mas também pode manifestar-se em idade pediátrica. As causas incluem: 

  • Infeções víricas (Herpes Simplex, Coxsackie A e B, Hepatite B, Epstein-Barr) ou bacterianas (otite média aguda, sinusite aguda, amigdalite aguda e infeção urinária). As infeções representam a segunda causa mais frequente de angioedema em idade pediátrica, após as causas alérgicas. 
  • Patologias com eosinofilia: síndrome hipereosinofílico ou síndrome de Gleich.
  • Vasculite urticariforme.
  • Tiroidite autoimune.
  • Angioedema idiopático.
Figura 1a e 1b - Angioedema por alergia a amoxicilina/ácido clavulânico Figura 2 - Angioedema hereditário

Diagnóstico Diferencial

O diagnóstico de angioedema é clínico e uma anamnese detalhada associada a exame físico cuidado permitirão o diagnóstico etiológico na maioria dos casos, evitando exames complementares desnecessários. Assim, é importante estabelecer a idade de início, a localização do angioedema, se existe associação a prurido e/ou urticária, a frequência e duração dos episódios. É importante procurar o factor desencadeante (alimento, medicamento, picada de insecto, exercício, trauma…), infeções recentes ou antecedentes familiares de angioedema, e ainda esclarecer se existe resposta clínica à administração de anti-histamínico e/ou corticoide. 

O angioedema histaminérgico resulta da desgranulação de mastócitos e/ou basófilos, com libertação de substâncias vasoativas (histamina, prostaglandina D2, leucotrienos e fator de ativação das plaquetas), havendo predomínio de vasodilatação, eritema e irritação das terminações nervosas com aparecimento de urticária e prurido. No angioedema bradicininérgico verifica-se excesso de bradicinina ou inibição da degradação de bradicinina, com aumento da permeabilidade vascular, o que justifica o edema geralmente sem eritema associado.

Devemos considerar a hipótese de AH se houver história familiar de angioedema, início da infância/adolescência, dor abdominal recorrente, aparecimento de edema das vias aéreas superiores, falência de resposta a anti-histamínico, corticoides ou adrenalina, presença de pródromo antes do aparecimento do edema e/ou ausência de urticária.

No entanto há várias causas reconhecidas de angioedema em que o mecanismo fisiopatológico subjacente não está bem definido. Atendendo à heterogeneidade clínica é importante conhecer os vários fenótipos de forma a facilitar o diagnóstico diferencial.

É importante ainda considerar outras patologias que podem mimetizar o angioedema (tabela 1).

Tabela 1 - Principais diagnósticos diferenciais de angioedema

Principais diagnósticos diferenciais de Angioedema.

Dermatite de contacto

Infeções cutâneas

Linfedema facial

Patologias autoimunes 
Lúpus eritematoso sistémico, polimiosite, dermatomiosite, síndroma de Sjogren, esclerose sistémica, etc

Hipotiroidismo

Parasitoses

Queilite granulomatosa (Queilite de Miescher - figura 3) e Síndrome de Melkersson-Rosenthal

Edema idiopático 
Síndrome caracterizada por retenção de fluidos recorrente e persistente, típico de mulheres jovens na ausência de doença renal, hepática ou cardíaca. 

Patologias que mimetizam edema da laringe
Amigdalite, abcesso peri-amigdalino e corpo estranho faríngeo.

Outras causas de edema intestinal
Enfarte mesentérico, vasculite, doença inflamatória intestinal, ileíte aguda, etc.

Angioedema factício
Especialmente em doentes com estudo analítico sem alterações

Figura 3 - Granulomatose de Miesher

Exames Complementares

Patologia Clínica

Estudos laboratoriais

O estudo complementar a realizar depende da presença de outros sinais ou sintomas associados e da etiologia suspeita.  

- Angioedema com urticária:

  • Em caso de suspeita de etiologia alérgica, realizar testes cutâneos e/ou doseamento de Imunoglobulina E específica para alergénios suspeitos. 

- Angioedema isolado:

  • Hemograma, proteína-C-reativa ou velocidade de sedimentação, função hepática, função tiroidea e anticorpos anti-nucleares podem ser necessários em situações particulares.
  • Doseamento da fração C4 do complemento - melhor teste de triagem para excluir o diagnóstico de AH. A diminuição do C4 é compatível com AH.
  • Avaliação quantitativa e qualitativa de C1-inib (função de C1-inib < 50-60% é compatível com o diagnóstico de AH).
  • Estudo genético para pesquisa de mutação associada ao AH.
  • Doseamento de C1q (diminuído no angioedema adquirido com deficiência de C1-inib)  
  • Como referido previamente, em 10-15% dos doentes com angioedema isolado é identificado um alergénio desencadeante. Assim, está indicada a realização de testes cutâneos e/ou doseamento de IgE específicas em caso de suspeita de etiologia alérgica. 

- Angioedema com anafilaxia:

  • Triptase sérica – níveis aumentados sugerem anafilaxia, mas níveis normais não excluem este diagnóstico pois o seu aumento é variável e transitório. 
  • Investigação complementar referida nos pontos acima, de acordo com a suspeita clínica e o mecanismo subjacente provável (mecanismo histaminérgico ou bradicininérgico).

- Angioedema induzido por medicamentos (IECA ou AINE) 

  • Deve ser avaliada a relação risco/benefício da realização de prova de provocação oral, e a decisão deve ser feita caso a caso. 

Imagiologia

No caso de suspeita de angioedema com atingimento da mucosa gastrointestinal, a ecografia ou tomografia computorizada abdominal, podem ser úteis no diagnóstico diferencial com abdómen agudo.

Tratamento

Algoritmo clínico/ terapêutico

A abordagem e tratamento dependem da gravidade e mecanismo presumível do angioedema, devendo ser dirigido para a causa (algoritmo 1).

1) Angioedema com atingimento da via aérea – é fulcral avaliar a presença de sinais de comprometimento da via aérea e eventual necessidade de intubação. Se não for objetivado comprometimento da via aérea deve ser instituído tratamento etiológico e mantida vigilância clínica até que haja melhoria.

2) Angioedema com anafilaxia – neste caso o tratamento inclui, prioritariamente, a administração de adrenalina intramuscular. A abordagem mais detalhada desta entidade, não é alvo deste texto. 
 

3) Angioedema histaminérgico (sem anafilaxia) – neste caso, anti-histamínicos e glucocorticoides são a base do tratamento. Além da terapêutica farmacológica é essencial a evicção do agente desencadeante.

4) Angioedema bradicininérgico

4.1) Angioedema hereditário

Os doentes com AH não respondem aos tratamentos anteriormente referidos, uma vez que, a bradicinina é o principal mediador. O tratamento desta situação passa por terapêutica de substituição de C1-inib, existindo vários medicamentos aprovados para o tratamento de episódios agudos e/ou profilaxia. De referir que a maioria das terapêuticas recentes são eficazes e com início de ação de 1-2h.

A decisão sobre o tratamento de doentes com AH deve ter em conta vários fatores: idade, comorbidades, capacidade de autoadministração e via de administração, custo, acesso a serviços médicos de emergência, preferência do doente/pais, necessidade de tratamento profilático ou apenas em episódio agudo e experiências anteriores do doente.

De forma resumida, as opções terapêuticas são: 

  • Concentrado de C1-inib - Cinryze®, Berinert® ou Ruconest®
  • Inibidor das calicreína - Ecallantide (Kalbitor®)
  • Antagonista do recetor β2-bradicinina - Icatibant (Firazyr®) 
  • Plasma fresco congelado – tem o efeito paradoxal de agudizar inicialmente o angioedema e agravar o comprometimento da via aérea; pode ser utilizado quando não há resposta às terapêuticas referidas acima.

4.2) Angioedema induzido por IECA

Neste caso, o tratamento passa pela descontinuação do medicamento e monitorização da evolução. Em casos graves e refratários, pode ser ponderado o uso do tratamento preconizado para o angioedema hereditário. 

5) Angioedema por mecanismo desconhecido

5.1) Angioedema idiopático

Como abordagem inicial do angioedema idiopático recorrente sem urticária, é sugerido o tratamento com anti-histamínico, 2 vezes por dia (até 4 vezes a dose padrão). Adicionalmente, estes doentes devem ser encaminhados para consulta especializada, para estudo etiológico adicional. Estudos realizados, demonstram que muitos doentes respondem ao tratamento com anti-histamínico, o que sugere um processo histaminérgico, embora não seja identificado nenhum fator desencadeante. Alguns autores, advogam ainda que a adição de montelucaste pode ser benéfica em doentes que não respondem a anti-histamínico isolado.  

Em casos graves e refratários, está descrita a eficácia da utilização de outros medicamentos como: dapsona, icatibant (antagonista do recetor de bradicinina B) e rituximab (anticorpo monoclonal anti-CD20).

Algoritmo 1 – Algoritmo de abordagem de angioedema no serviço de urgência (adaptado de “Algorithm: Angioedema in urgent care settings – UpToDate”)

Evolução

O angioedema representa um sintoma comum na população pediátrica. Geralmente o episódio agudo associa-se a infeção ou alergia. Quando crónico o tipo mais comum é o idiopático. Frequentemente, corresponde a uma condição benigna e autolimitada. No entanto, pode apresentar-se como uma emergência médica, por obstrução da via aérea, consequente a edema significativo das estruturas envolvidas ou por ser um componente de anafilaxia. 

De facto, a evolução e prognóstico depende da causa subjacente. Se o desencadeante for identificado e for conseguida a sua evicção, o prognóstico é favorável. Pelo contrário, se nenhuma causa for encontrada, o angioedema pode persistir por semanas, meses ou mesmo anos e não é possível prever quando irá desaparecer ou recorrer. 

No caso do AH, o prognóstico é bom se os doentes forem diagnosticados e tiverem acesso à terapêutica. No entanto, apresentam morbilidade significativa, dependendo da intensidade dos episódios agudos, nomeadamente os sintomas abdominais. 

Recomendações

Os doentes com angioedema grave ou recorrente ou angioedema/urticária sem causa aparente devem ser encaminhados para consulta especializada para investigação etiológica e otimização terapêutica. 

Bibliografia

  1. Pattanaik D, Lieberman J. Pediatric Angioedema. Curr Allergy Asthma Rep. 2017; 17:60.
  2. Maurer et al. The international WAO/EAACI guideline for the management of hereditary angioedema - The 2017 revision and update. World Allergy Organization Journal. 2018. 11:5.
  3. UpToDate. An overview of angioedema: Clinical features, diagnosis, and management [Internet]. [cited 20th June 2019] Available from: https://www.uptodate.com/contents/an-overview-of-angioedema-clinical-features-diagnosis-and-management.
  4. UpToDate. An overview of angioedema: pathogenesis and causes [Internet]. [cited 20th June 2019] Available from: https://www.uptodate.com/contents/an-overview-of-angioedema-pathogenesis-and-causes.
  5. Wu M, Perego F, et al. Angioedema Phenotypes: Disease Expression and Classification. Clinic Rev Allerg Immunol. 51(2), 162-169. doi 10.1007/s12016-016-8541-z.
  6. Giavina-Bianchi P, Aun M, Motta A, et al. Classification of angioedema by endotypes. Clinical & Experimental Allergy. 2015. 45(6). 1142–1143. doi:10.1111/cea.12551.

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