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Introdução

A Síndrome PFAPA (Periodic Fever, Aphtous stomatitis, Pharyngitis and Adenitis) é a doença auto-inflamatória mais frequente da infância e caracteriza-se por episódios recorrentes de febre acompanhados de faringite, aftas orais e/ou adenomegalias cervicais.

Epidemiologia

  • Início nos primeiros 5 anos de idade e resolução espontânea geralmente antes dos 10 anos.
  • Não apresenta distribuição étnica, sazonal ou geográfica preferencial.
  • Predomínio no sexo masculino.

Fisiopatologia

A fisiopatologia exata é desconhecida. Pensa-se que poderá haver uma desregulação do sistema imune inato, com uma resposta exagerada, em indivíduos geneticamente expostos a estímulos (ex.: ambientais).

História Clínica

Anamnese

As manifestações clínicas de PFAFA caracterizam-se por episódios súbitos e recorrentes de

  • Febre elevada recorrente muitas vezes acompanhada de calafrios, com duração de 3-7 dias, em intervalos regulares de 2 a 8 semanas (média 4 semanas). Estes episódios podem estar acompanhados de:
  • Faringite: surge em 65-100% dos doentes, pode ser uni ou bilateral e acompanhada ou não de exsudado.
  • Aftas orais: surgem em 40-80% dos doentes, com
  • Adenomegalias cervicais: surgem em 60-100% dos doentes, geralmente bilaterais e com

Durante os episódios podem estar associados outros sintomas menos frequentes como:

  • Dor abdominal, artralgia, artrite, exantema, diarreia, náuseas/vómitos.
  • Sintomas sugestivos de infeção do trato respiratório superior tais como rinorreia e tosse estão geralmente ausentes durante os episódios.
  • No dia anterior à febre pode surgir mal-estar, irritabilidade e alterações de humor.
  • Os episódios de febre raramente duram mais de 7 dias, sendo que os episódios de febre prolongada geralmente estão associados a outros diagnósticos.

Entre os episódios de febre a criança permanece assintomática, com um crescimento e desenvolvimento normais. 

Critérios de diagnóstico:

O diagnóstico de PFAFA é clinico e de exclusão de outras causas de febre recorrente, baseado nos Critérios de Marshall’s Modificados (1997) que, apesar de apresentarem elevada sensibilidade, carecem de especificidade.

Atualmente foram desenvolvidos os Critérios de Cantarini et al. (2017) para PFAFA de inicio tardio em adolescentes com mais de 16 anos, e os Critérios de Vanoni et al. (2018). Resumimos os três critérios na tabela seguinte:

Critérios Critérios de
Marshall’s
Modificados
Critérios de Vanoni et al.
(2018)
Critérios de
Cantarini et al.
(2017) – aplicado
acima dos 16 anos
Idade de início
dos sintomas
Febre periódica com ≥ 6
meses:
- Ta axilar ≥ 38,5oC,
duração de 2-7 dias
- ≥ 5 episódios de
febre, intervalo
entre episódios meses
Febre recorrente
Definição de
febre
recorrente
Intervalos regulares
entre episódios de
febre
Febre periódica com ≥ 6
meses:
- Ta axilar ≥ 38,5oC,
duração de 2-7 dias
- ≥ 5 episódios de
febre, intervalo
entre episódios meses
Febre recorrente
Sintomas ≥ 1/3
- Faringite
- Aftas orais
- Adenomegali
as cervicais
≥ 1 em cada episódio; ≥ 2/3
na maioria dos episódios

- Faringite
- Aftas orais
- Adenomegalias
cervicais
Faringite e/ou
adenomegalias
cervicais
Intervalo entre
os episódios
Completamente
assintomático
Normal crescimento
e desenvolvimento
Recuperação completa
Normal crescimento
Assintomático
Critérios de
exclusão
Neutropenia cíclica
Infeção do trato
respiratório superior
Infeções
Imunodeficiências
Neutropenia cíclica
Outras causas de febre
periódica
Infeções
Doenças
autoimunes
Neoplasias
Doenças
autoinflamatórias
monogénicas
Doenças
autoinflamatórias
febris
poligenéticas

 

Diagnóstico Diferencial

Neutropenia cíclica, outras doenças auto-inflamatórias, infeção do trato respiratório superior e outras infeções, imunodeficiências, doenças autoimunes, neoplasias.

Exames Complementares

Não existem exames complementares específicos para o diagnóstico de PFAPA.

Durante as crises verifica-se:

  • Elevação da Proteina C-reativa (PCR) e Velocidade de Sedimentação (VS)
  • Leucocitose moderada com neutrofilia, monocitose e linfopenia ligeira.
  • Pode haver aumento dos valores de IgG, IgA e IgD (menos elevados que na síndrome de Hiper IgD).
  • A pesquisa na orofaringe de Streotococcus grupo A (SGA) deve ser negativa.

Fora da crise verifica-se normalização dos parâmetros de inflamação.

O estudo genético apenas serve para excluir outras doenças auto-inflamatórias, útil nos casos de manifestações atípicas. Não estão descritas até à data mutações associadas a síndrome de PFAPA.

Tratamento

Uma vez que a Síndrome PFAPA é auto-limitada, o tratamento é opcional e depende da gravidade da doença e duração dos episódios. Assim:

  • Antipiréticos - Anti-inflamatórios não-esteróides (AINEs) ou Paracetamol:
    • Úteis apenas no controlo da febre e não de outros sintomas.
    • Estudos reportam que os AINES, em oposição ao paracetamol, são mais eficazes a controlar a febre.  
  • Prednisolona PO 1-2 mg/kg/dia (máximo 60mg/dia) ou Betametasona PO 0,1 -0,2 mg/kg/dia:
    • Em toma única ou 2 tomas (12/12h ou 24/24h).
    • Administrada no 1º ou 2º dia de crise.
    • 1ª linha de tratamento, resolve eficazmente a febre em 24 horas e os outros sintomas de forma gradual.
    • O uso de corticoides apesar de eficaz na resolução da crise, poderá encurtar o intervalo entre os episódios em 15-90% dos doentes.
  • Amigdalectomia (com ou sem adenoidectomia):
    • Útil em alguns casos selecionados (crises muito frequentes e com impacto na qualidade de vida da criança e família).
    • Eficaz na redução da frequência dos episódios e em alguns casos na remissão da doença (60-70% dos casos).
    • Devem ser ponderados os riscos e consequências da cirurgia em alternativa ao uso de medicação.
  • Outras opções terapêuticas pouco utilizadas na prática clínica habitual.  Úteis após tratamento com corticoides, em caso de encurtamento de intervalos de crise.
    • Colchicina (0,5-1 mg/dia PO se 6 anos): Não utilizada por rotina. Estudos demonstram que pode aumentar o intervalo entre crises, diminuindo a frequência dos episódios, sobretudo em doentes com variantes do gene MEFV.
    • Cimetidina (20-40 mg/kg/dia 12/12h PO): utilizado na profilaxia da doença. Pode aumentar o intervalo entre crises e diminuir a gravidade (24-32% dos doentes) ou levar mesmo à resolução dos episódios (em 24-27% dos doentes). Após 6-12 meses de uso deve ser descontinuada.
    • Vitamina D: atua como fator imunoregulador. A suplementação de vitamina D durante os meses de inverno, em crianças com Síndrome PFAPA e défice de vitamina D, demonstrou diminuir o número e duração dos episódios de febre. Necessita ainda de mais estudos para a sua recomendação.
    • Antagonistas da Interleucina 1 (Anakinra®): controverso em idade pediátrica, utilizados em idade adulta. Descrita eficácia na redução nos parâmetros inflamatórios durante as crises e diminuição da recorrência da febre.

Evolução

O prognóstico é favorável. A doença é benigna e autolimitada, na maioria dos casos com resolução cerca de 3 a 5 anos após o inicio. A maioria dos episódios resolve até aos 10 anos, podendo persistir na adolescência sobretudo quando associados a stress ou ansiedade.

Ao longo do curso da doença, os episódios vão-se tornando menos graves, mais espaçados e com duração mais curta.

Todas as crianças com Síndrome PFAPA apresentam crescimento e desenvolvimento normais e não apresentam sequelas a longo-prazo.

Saber Mais

Síndrome PFAPA, Doença Auto-Inflamatória, Síndrome de Febre Periódica, Febre, Faringite, Aftas orais.

Bibliografia

  1. Batu ED. Periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, and cervical adenitis (PFAPA) syndrome: main features and an algorithm for clinical practice. Rheumatol Int. 2019;39(6):957-970. Disponível em: https://link.springer.com/article/10.1007/s00296-019-04257-0
  2. Gaggiano C, et al. Treatment options for periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, and cervical adenitis (PFAPA) syndrome in children and adults: a narrative review. Clin Rheumatol. 2019;38(1):11-17. Disponível em: https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs10067-018-4361-2
  3. Marshall GS, et al. Syndrom of periodic fever, phryngitis, and aphthous stomatitis in children. J Pediatr 1999; 135:15
  4. Nalbantoğlu A, Nalbantoğlu B. Vitamin D deficiency as a risk factor for PFAPA syndrome. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2019;121:55-57. Disponível

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