As manifestações clínicas típicas da SCdL incluem restrição de crescimento intra-uterino a partir do 2º trimestre de gestação (80%), atraso de crescimento, malformações craniofaciais e dos membros superiores, hirsutismo e perturbação do desenvolvimento intelectual (PDI). A SCdL clássica é fácil de reconhecer, no entanto, as manifestações clínicas são muito variadas e formas menos expressivas podem tornar-se um desafio diagnóstico.

As manifestações craniofaciais são muito características nomeadamente as sobrancelhas grossas, arqueadas e confluentes na linha média; nariz curto com ponta elevada; lábio superior fino e filtro nasolabial longo e/ou ténue. Outras manifestações incluem baixa implantação das orelhas, canais auditivos externos estenóticos, pestanas longas, fenda palatina, micrognatia e microcefalia.

O hirsutismo é uma característica frequente.

Os défices auditivo e visual estão presentes em até 90% e em 50% dos casos, respectivamente. Outras alterações oftalmológicas incluem blefarite, obstrução do canal lacrimal, ptose palpebral, estrabismo e erros refractivos.

As malformações graves dos membros superiores, como a agenesia do antebraço, sinostose radiocubital, agenesia do rádio ou cúbito e oligodactilia, são frequentes nas variantes NIPBL (25%), sendo pouco frequentes ou mesmo ausentes em outras variantes genéticas. Ocorrem mais frequentemente no sexo masculino e normalmente são assimétricas. Outra característica presente em quase todos os casos de SCdL é a presença de mãos pequenas. Já as malformações graves dos membros inferiores são raras. A escoliose, principalmente torácica, ocorre em 39% dos casos de SCdL e normalmente surge pelos 10 anos de idade.

Relativamente às manifestações gastrointestinais, a doença de refluxo gastroesofágico (DRGE) é a mais frequente e mais grave, atingindo cerca de 85% dos casos de SCdL e podendo apresentar-se na infância como eventos distónicos tipo Sandifer. Algumas malformações gastrointestinais como hérnia diafragmática congénita, estenose pilórica e malrotação intestinal também são relativamente frequentes. Outros sintomas incluem obstipação, dificuldades alimentares e ruminação.

Cerca de 73% dos rapazes apresentam criptorquidia e outras malformações como a hipoplasia genital; presença de quisto renal e hipoplasia renal são comuns.

Manifestações cardíacas como coarctação da aorta, estenose pulmonar, tetralogia de Fallot e defeitos do septo ventricular podem estar presentes.

A presença de convulsões é comum, principalmente nas variantes SMC1A (45%).

Relativamente ao neurodesenvolvimento, os indivíduos com SCdL podem apresentar perturbação global do desenvolvimento psicomotor (PDPM) e PDI, variando de grave, na SCdL clássica, a ligeira nas formas não-clássicas.

Praticamente todos os casos de SCdL apresentam dificuldades no processamento sensorial, independentemente da variante genética em causa e do grau de PDI. Já as dificuldades no comportamento adaptativo são mais marcadas nas variantes NIPBL.

Os comportamentos de auto-agressão são frequentes e mais prováveis quanto maior o compromisso das capacidades cognitivas, comunicativas e adaptativas, na presença de variantes NIPBL e de características associadas a perturbação do espectro do autismo (PEA). Estes comportamentos podem representar um sinal ou resposta à dor e são clinicamente significativos em 56% dos casos de SCdL.

Os comportamentos repetitivos podem reaparecer com a idade e serem agravados pela ansiedade, estímulos sensoriais ou exigências sociais. A frequência destes comportamentos associa-se a PDI mais grave e a PEA.

Cerca de 43% dos doentes com SCdL tem sintomatologia de PEA.

A capacidade comunicativa varia muito entre indivíduos com SCdL mas tipicamente apresentam limitações na linguagem expressiva, mais graves do que o esperado para o grau de PDI.