Após um período de incubação médio de 21 dias (3 a 90), a sífilis primária (nome do estadio mais inicial da doença) manifesta-se pelo aparecimento de uma mancha no local do contacto sexual que rapidamente evolui para uma lesão ulcerada, dura, sem dor ou pús, geralmente localizada nos genitais, podendo no entanto, desenvolver-se em qualquer local de inoculação (faringe, ânus, vagina), associando-se frequentemente a gânglios aumentados ao nível das virilhas. Mesmo na ausência de tratamento, a úlcera desaparece espontaneamente em 3 a 6 semanas, mas a doença dissemina-se rapidamente para todo o organismo. Pode facilmente passar despercebida e, na ausência de outros sintomas, o diagnóstico é muitas vezes difícil.

Passados 1 a 6 meses em cerca de ¼ dos indivíduos não tratados, pode evoluir para a chamada sífilis secundária e manifestar-se de forma muito variada desde febre e mal-estar geral, dores de cabeça, perda de apetite e de peso, dores musculares e gânglios aumentados (na região do pescoço, axilas, virilhas). No entanto, a sua forma de apresentação mais típica é sob a forma de erupção da pele com atingimento de qualquer zona do corpo.

A sífilis terciária surge em média 10 a 30 anos mais tarde se não tratada e caracteriza-se pelo envolvimento do sistema cardiovascular (coração e vasos sanguíneos).

A sífilis também pode afetar o sistema nervoso central (cérebro) passando a designar-se neurossífilis, o que pode acontecer a qualquer momento da doença. As manifestações mais precoces (ex. meningite, problemas de audição e visão, trombose cerebral) podem ocorrer nos primeiros meses ou anos da infeção, enquanto as mais tardias (ex. perda de força generalizada) podem apenas verificar-se ao fim de 25 anos de evolução da doença.

A sífilis congénita (por transmissão de mãe para filho) pode resultar em morte do feto ainda dentro do útero, prematuridade e um largo espectro de manifestações clínicas, destacando-se: baixo peso ao nascimento, aumento do tamanho do fígado e/ou do baço, lesões da pele, icterícia (cor amarela da pele e das mucosas), anemia, gânglios aumentados, alterações do sistema esquelético e neurológico. Até 50% dos recém-nascidos não têm sintomas, podendo apenas surgir até 3 meses de vida.