Síndrome da Deleção 22q11.2 (Síndrome DiGeorge) | Pedipedia

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Introdução

A Síndrome da Deleção 22q11.2 (22q11.2DS) é um distúrbio cromossómico raro, caracterizado por uma deleção heterozigótica no braço longo do cromossoma 22. Pode ter um atingimento multissistémico, variados fenótipos e, em 90% dos casos, resulta de uma mutação de novo.

Clinicamente, as principais características fenotípicas incluem cardiopatias congénitas (particularmente malformações conotruncais) e anomalias do palato e faciais.

Os portadores desta deleção podem ainda manifestar atraso do neurodesenvolvimento (é a segunda maior causa de atraso do neurodesenvolvimento e de cardiopatias congénitas, a seguir à trissomia 21), alterações comportamentais, dificuldades motoras, perturbação de hiperactividade / défice de atenção, perturbação do espectro do autismo, alterações do humor e esquizofrenia.

A 22q11.2DS é a síndrome associada a deleções mais frequente em seres humanos e, apesar da deleção no braço longo do cromossoma 22 poder estar associada a vários fenótipos, é consensual que a designação de Síndrome de DiGeorge deve ser restrito a indivíduos que apresentem as alterações fenotípicas, na ausência da deleção 22q11.2.

A Síndrome de DiGeorge engloba um conjunto de sinais e sintomas associados a alterações do desenvolvimento das bolsas faríngeas (responsáveis pelo desenvolvimento do timo, tiróide, paratiróides, maxilar, mandíbula, cardiopatias congénitas complexas, arco aórtico, ouvido médio e externo).

A tríade clássica engloba anomalias cardíacas conotruncais, hipoplasia / aplasia do timo e hipercalcemia (devido à hipoplasia das glândulas paratiróides).

Epidemiologia

A 22q11.2DS é a síndrome associada a microdelecções mais comum, atingindo cerca de 1/4000 nados vivos. No entanto, pensa-se que seja clinicamente sub-diagnosticada uma vez que, em alguns casos, as manifestações podem ser muito subtis.

Não existe predomínio de género e, segundo alguns estudos, é mais prevalente em hispânicos, comparativamente a caucasianos, afroamericanos ou asiáticos.

A deleção 22q11.2 é a segunda causa mais frequente de atraso do neurodesenvolvimento, (2,4% dos indivíduos com patologia deste foro apresentam esta alteração cromossómica).

Patogénese

O cromossoma 22 representa cerca de 1,6% do genoma humano e, dada a susceptibilidade a alterações (adquiridas ou somáticas), o braço longo do cromossoma 22 é particularmente instável, sendo que as alterações surgem perto do centro do cromossoma, na localização designada q11.2, originando microdelecções de cerca de 1,5 a 3 Mb (a grande maioria), no braço longo do mesmo.

Neste contexto, salienta-se o papel do gene TBX1, descrito muitas vezes como o gene mais responsável pelo desenvolvimento das alterações fenotípicas sendo que, outros também estarão implicados na patogénese. A maioria dos casos surge de novo mas, quando ocorre transmissão, ela é autossómica dominante (AD).

Apesar da grande maioria dos casos ter uma causa genética subjacente, alguns fatores ambientais têm vindo a ser associados a esta síndrome, em humanos e modelos animais, tais como exposição a álcool, ácido retinóico e diabetes materna.

História Clínica

O espectro fenotípico da 22q11.2DS é muito amplo e variado. Globalmente, podemos encontrar atraso do neurodesenvolvimento ou dificuldades de aprendizagem, perturbações do foro psiquiátrico, dismorfismos faciais, cardiopatias congénitas, insuficiência velofaríngea (com ou sem fenda palatina), hipoplasia do tímo, imunodeficiências, hipoplasia das glândulas paratiróides, malformações renais, oftalmológicas, esqueléticas, perturbações da audição e anomalias laríngeas.

Índice de suspeição: O reconhecimento destes fenótipos pode surgir nas diferentes fases de vida, desde o período neonatal até à adultícia, exigindo um elevado índice de suspeição:

Período fetal: através de ecocardiograma fetal é possível detectarem-se as cardiopatias congénitas (defeitos conotruncais, como o ventrículo esquerdo hipoplásico). Outras anomalias, associadas são, por exemplo, malformações urinárias, defeitos do tubo neural, anomalias do sistema nervoso central (SNC), do timo e polihidrâmnios. Contudo, é extremamente difícil o diagnóstico pré-natal destas alterações.
Período neonatal e infância: a apresentação clínica, nesta faixa etária, pode ser multiorgânica e multisistémica, com amplo espectro de gravidade, de acordo com o anteriormente referido na descrição das características clínicas. Do ponto de vista da pediatria do neurodesenvolvimento podem manifestar-se alterações comportamentais, atraso do neurodesenvolvimento e/ou dificuldades de aprendizagem, dificuldades na motricidade fina e grosseira e atraso de linguagem e fala.

Principais características clínicas - apesar do fenótipo variável, as são as seguintes:

Anomalias craniofaciais típicas: face longa; hipoplasia malar; hipertelorismo; fendas palpebrais oblíquas; pálpebras descaídas; implantação baixa e rotação dos pavilhões auriculares, microtia ou pavilhões auriculares descolados; base de implantação do nariz alargada e nariz com ponta nasal proeminente; asas nasais hipoplásicas, filtro curto; microstomia; fácies assimétrico no choro, craniossinostose. Salienta-se, também, que na maioria das vezes as características faciais não são marcadas ou evidentes e podem passar despercebidas, dificultando o diagnóstico.
Anomalias do palato: presentes em 67% dos indivíduos e a mais frequente é a insuficiência velofaríngea que, além de condicionar uma alteração estrutural, origina problemas funcionais relacionados com a fala (voz nasalada). Outras alterações como o palato ogival, fenda palatina submucosa ou úvula bífida, podem também ser observadas.
Anomalias laringotraqueoesofágicas: salientam-se os anéis vasculares, laringotraqueomalácia e estenose subglótica. Tais alterações podem originar estridor.
Anomalias gastrointestinais: Obstipação; anomalias gastrointestinais estruturais (ânus anterior/imperfurado; atresia esofágica e jejunal; má rotação intestinal; doença de Hirschprung); baço acessório, hérnia diafragmática, hérnia umbilical, hérnia inguinal. Cerca de 36% das crianças têm dificuldades alimentares, com necessidade de sonda nasogástrica ou gastrostomia.
Anomalias cardíacas: presentes em cerca de 64% dos indivíduos. As malformações cardíacas conotruncais são as mais frequentes, como já foi referido e são as mais precocemente diagnosticas, pela exuberância clínica, de que são exemplo, o arco aórtico interrompido, o truncus arterioso e a Tetralogia de Fallot, sendo esta a cardiopatia mais prevalente na 22q11.2DS, e o arco aórtico interrompido tipo B a cardiopatia mais específica.
Imunodeficiências: surgem, em cerca de 77% dos casos e ocorrem secundariamente à hipoplasia do tímo (ou aplasia), com consequentes repercussões na função e número dos linfócitos T. Neste contexto, as infecções de repetição do tracto respiratório são as mais frequentes. Sabe-se, também, que o défice de linfócitos CD4+ está relacionado com a deleção do gene TBX1, e que há uma correlação entre a linfopenia verificada e o local onde ocorre a deleção, sendo mais grave quanto mais proximal.
Deficiências de anticorpos também foram descritas numa minoria dos pacientes, mais frequentemente a deficiência de IgA.
Hipercalcemia: surge por perturbação no desenvolvimento das glândulas paratiróides e é uma situação potencialmente fatal no período neonatal. O hipoparatiroidismo normalmente é transitório e resolve após o período neonatal; no entanto, também pode manifestar-se mais tarde na adolescência ou em situações potencialmente stressantes como as infecções, cirurgias ou gravidez, sendo que o risco de recorrência é tanto maior quanto mais precocemente se manifestar. Os sinais e sintomas habituais são as cãibras, formigueiros, convulsões, tetania, e sinais de Chvostek e Trousseau positivos.
Doenças auto-imunes: está descrito um aumento da prevalência de atopia e doenças auto-imunes, tais como artrite reumatóide juvenil, doença de Graves, hipotiroidismo, vitiligo, púrpura trombocitopénica idiopática, anemia hemolítica, neutropenia auto-imune, anemia aplásica e doença celíaca, entre outras.
Alterações oftalmológicas: incluem vasos retinianos sinuosos, ptose palpebral, esclerocórnea, coloboma, catarata, estrabismo, anoftalmia.
Dificuldades auditivas (sensoriais e/ou de condução).
Anomalias musculoesqueléticas: podem observar-se braquicefalia, plagiocefalia, alterações da coluna cervical. Também há referencia a escoliose, polidactilia e hiperlaxidão ligamentar, sendo a manifestação mais comum os pés equinovarus.
Anomalias genitourinárias: as alterações mais comuns incluem hidronefrose (unilateral), agenesia renal, rins poliquísticos displásicos, anomalias obstrutivas e refluxo vesicouretral. Os indivíduos do género masculino são mais susceptíveis às alterações genitourinárias, associadas ou não a criptorquidia e hipospádias.
Alterações do SNC: a maioria dos indivíduos apresenta hipotonia, microcefalia (24-50%), polimicrogiria, convulsões (idiopáticas ou secundárias a hipercalcemia).
Doença de Parkinson de aparecimento precoce.
Alterações do neurodesenvolvimento: O espectro das alterações é muito variado, no entanto, quase todos os indivíduos com a 22q11.2DS apresentam défices cognitivos e as consequentes dificuldades de aprendizagem (70-90%). O padrão mais comum é o perfil cognitivo estado limite (QI 70-75).

Globalmente, estas crianças iniciam a marcha por volta dos 18 meses. Outras alterações como, perturbações da visão espacial ou alterações nas funções executivas, são também comuns.

Estão também descritas associações com a perturbação de hiperactividade / défice de atenção, perturbação de ansiedade, depressão, e perturbação do espectro do autismo (20%). Algumas destes manifestações podem iniciar-se em idade muito precoce, pelo que uma especial atenção e orientação, pode levar a intervenção atempada e mais eficaz.

A maioria destes doentes apresenta, também, perturbação fonológica relacionada com a insuficiência velofaríngea, que pode condicionar voz nasalada e regurgitação nasal. Esta insuficiência torna-se mais evidente com o avançar da idade e, aliando a imunodeficiência à fraqueza do palato e à disfunção da trompa de Eustáquio, criam-se condições propícias para otites recorrentes, condicionando frequentemente perda progressiva de audição.

Diagnóstico Diferencial

Outras anomalias genéticas podem causar um fenótipo semelhante à 22q11.2DS. No entanto, importa salientar que muitas das características referidas previamente podem aparecer de forma isolada em indivíduos completamente saudáveis.

Distúrbios associados a genes:

Síndrome CHARGE: de transmissão AD, associada ao gene CHD7. Clinicamente apresenta-se com cardiopatia congénita, anomalias do palato, atrésia das coanas, atraso de crescimento, anomalias auriculares com perda auditiva; atraso do neurodesenvolvimento, paralisia facial, imunodeficiência e anomalias genitourinárias;
Síndrome de Smith-Lemli-Opitz: de transmissão autossómica recessiva (AR), associada ao gene DHCR7. Clinicamente caracteriza-se por polidactilia e fenda do palato;
Síndrome de Alagille: de transmissão AD, associada aos genes JAG1 e NOTCH2; caracteriza-se por alterações faciais típicas, malformações oculares, cardiovasculares, arcos vertebrais e colestase por hipoplasia biliar intra-hepática.
Tetralogia de Fallot: transmissão AD; associada ao gene TBX.

Associação a cromossomas:

Algumas deleções cromossómicas como a deleção 10p13-p14 ou 11q23-ter (Síndrome de Jacobsen) apresentam características sobrepostas à 22q11.2DS, como por exemplo as anomalias cardíacas, imunodeficiências, microcefalia e criptorquidia.

Exames Complementares

É fundamental uma história clínica completa e revisão sistemática de todos os órgãos e sistemas, sendo estes fundamentais e primordiais para a suspeição e início do estudo.

O diagnóstico deve ser equacionado quando múltiplos achados clínicos, descritos anteriormente, surgirem simultaneamente, embora possam ser subtis, o que requer um elevado índice de suspeição.

A investigação deve ser orientada para as perturbações e ou malformações observadas, por forma a confirmar e avaliar a extensão e gravidade laboratorial ou imagiológica dos mesmos.

A confirmação genética da deleção 22q11.2 é feita pela identificação da microdelecção heterozigótica no cromossoma 22 por microarrays. Outros métodos incluem análise por FISH, PCR quantitativa ou MLPA.

Tratamento

Os atrasos do neurodesenvolvimento, após correcta avaliação especializada, podem beneficiar da sinalização ao Sistema Nacional de Intervenção Precoce (SNIPI) e eventualmente de terapia ocupacional, terapia da fala, terapia comportamental e apoio escolar;

As perturbações do foro psiquiátrico devem ser acompanhadas em pedopsiquiatria.

É fundamental o aconselhamento genético, para avaliação do risco de recorrência e, em futuras gestações, devem sempre ser acompanhadas em consultas de alto risco obstétrico, em íntima articulação com geneticista

Evolução

Doentes com 22q11.2DS têm uma taxa de mortalidade elevada, sendo que a maioria ocorre no primeiro ano de vida.

A causa principal de morte está associada à existência de cardiopatia congénita.

Recomendações

O aconselhamento genético é essencial e assume especial relevância na transição para a vida adulta.

Indivíduos portadores desta síndrome, dado o seu carácter de transmissão AD, têm 50% de probabilidade de ter um descendente afectado em cada gravidez. Assim, a altura ideal para avaliar o risco genético e ponderar a hipótese de realizar um diagnóstico pré-natal é antes de ocorrer a gravidez.

De salientar que, irmãos de doentes, mesmo que aparentemente assintomáticos, devem ter uma avaliação genética.

Saber Mais

Síndrome da deleção 22q11.2, distúrbio cromossómico, deleção heterozigótica no braço longo do cromossoma 22, atraso de neurodecenvolvimento

Bibliografia

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