Definição

Psicofarmacologia é o estudo dos fármacos que, administrados ao ser humano, influenciam ou modificam o seu funcionamento psicológico. Controlam os sintomas e ou restauram total ou parcialmente a funcionalidade dos processos mentais afectivos e comportamentais inerentes à saúde mental, sempre que a intervenção não farmacológica é ineficaz ou insuficiente durante o processo terapêutico e inclusivo.

Os psicofármacos têm conhecido uma crescente utilização não só em pedopsiquiatria, como em pediatria do neurodesenvolvimento. Desde a descoberta por Bradley em 1937 dos efeitos das anfetaminas na criança com hiperactividade até aos ensaios clínicos presentemente a decorrer, a psicofarmacologia pediátrica afirmou-se gradualmente como uma área muito importante da investigação com medicamentos de uso humano. Em muitos países a sua utilização entrou na normal práctica clínica pediátrica,  despoletando debates e controvérsia entre os profissionais de saúde pública, saúde mental e clínicos, em que a preocupação comum se centra na segurança, eficácia, e eficiência no tratamento de problemas emocionais e comportamentais num ser em permanente e acelerado desenvolvimento.

Com efeito, os psicofármacos são raramente curativos e a sua utilização é frequentemente prolongada, levantando questões e preocupações acerca da persistência do efeito terapêutico e segurança a longo prazo.

O propósito deste capítulo é rever sumariamente os psicofármacos mais utilizados em pediatria do neurodesenvolvimento e não se destina a uma abordagem exaustiva do tema, em que os farmacologistas, psiquiatras e pedopsiquiatras serão os mais qualificados para o fazer.

A psicofarmacologia apresenta diferentes vertentes: a farmacocinética, a farmacodinâmica, a  eficácia, a eficiência, a segurança e mais recentemente a farmacogenética e farmacogenómica.

Epidemiologia

A ontogenia e a inerente evolução metabólica dos sistemas enzimáticos hepáticos e mecanismos de eliminação renal são responsáveis pela complexidade e dinâmica do metabolismo dos fármacos desde o nascimento até à adolescência. A repercussão do desenvolvimento destes mecanismos de  processamento aplicam-se a uma larga plétora de funções biológicas, desde o ph e esvaziamento gástrico (que afectam a absorção dos diferentes compostos), às alterações das proteínas plasmáticas verificadas ao longo do continuum de vida, (que afectam a distribuição das drogas), até à velocidade de filtração glomerular, condicionando a absorção, biotransformação e eliminação das drogas.

De uma forma genérica, 90% dos psicofármacos actuam a nível das estruturas sinápticas, 60% a nível dos neurotransmissores, por substituição, potenciação ou inibição e 30% actuam neutralizando os neurotransmissores após a sua libertação; uma reduzida percentagem, decorre de mecanismos complexos como a reutilização dos neurotransmissores.

Os neurotransmissores são compostos bioquímicos, provenientes de precursores proteicos, responsáveis pela comunicação intercelular (neurónios) do sistema nervoso central (SNC). Situam-se a nível das terminações sinápticas destas células, são libertadas a este nível, atravessam a fenda sináptica e vão ligar-se aos receptores pós-sinápticos do neurónio seguinte, libertando iões que transmitem o impulso nervoso. A resposta obtida a este estímulo depende das características do neurotransmissor e receptor e podem ser excitatórias ou inibitórias. Em síntese, os neurotransmissores são mensageiros químicos que transportam, aumentam, inibem e modulam a informação entre neurónios.

Denominam-se agonistas as drogas que substituem ou intensificam os efeitos dos neurotransmissores num determinado receptor.

Por sua vez os agonistas parciais actuam a nível dos receptores, activando-os mas produzindo uma resposta menos intensa dos neurotransmissores. Em presença de baixas concentrações dos neurotransmissores a droga agonista parcial actua como agonista; pelo contrário em elevadas concentrações actua como antagonista.

As drogas antagonistas caracterizam-se por bloquear um determinado neurotransmissor, ao competir com este para o mesmo recetor, anulando o seu efeito.

As drogas que actuam a nível da reutilização dos neurotransmissores são proteínas da membrana celular que utiliza a sua energia para capturar os neurotransmissores libertados, incorporando-os novamente na célula para futura libertação.

Desta forma, os psicofármacos facilitam, impedem ou anulam a informação interneuronal através de acoplamento electroquímico ou transmissão sináptica dos neurotransmissores, transformando o processo de transferência de informação.

Farmacocinética

A farmacocinética refere-se à velocidade de absorção, distribuição, metabolização e excreção da droga, dependentes da maturação e desenvolvimento da criança e adolescente e que visa determinar as doses e frequência de administração adequados ao grupo etário.

Uma vez absorvidas, a maior parte das drogas sofrem biotransformações (metabolismo) que as transformam em bioprodutos mais fáceis de eliminar (metabólitos). Em geral, os fármacos sofrem transformação oxidativa ou hidrolítica e são depois conjugadas com ácido glucorónico, sulfato, glutationa ou acetato, elimináveis por via renal e hepática.

Os processos oxidativos são mediados pelo citocromo 450 (CYP450) dos enzimas microssómicos hepáticos, imaturo ao nascer, mas com cerca de 20% de actividade ao mês de vida e maturo aos três anos de idade. Atendendo a que a criança possui um parênquima hepático proporcionalmente superior ao do adulto, apresenta maior capacidade metabólica.

Os dois enzimas CYP450 mais importantes em pediatria são o CYP3A4 e o CYP2D6, que estão envolvidos no metabolismo da maior parte dos psicofármacos.

Por exemplo o CYP3A4 metaboliza a sertralina, citralopam, escitalopram, aripiprazole, alprazolam e zolpidem e é inibido pela fluoxetina e fluvoxamine: a administração concomitante de fluvoxamina (inibidor do 3A4) e pimozide (metabolizado pelo 3A4) podem condicionar níveis elevados de pimozide com a consequente toxicidade e prolongamento do intervalo QTc.  Outro risco adicional  é que medicações como a carbamazepina e o fenobarbital podem induzir a actividade do 3A4, potenciando a sua capacidade metabólica o que pode condicionar níveis terapêuticos mais baixos ou mesmo subterapêuticos

O CYP2D6 metaboliza a fluoxetina, metilfenidato, atomoxetina, risperidona, olanzepina e haloperidol, mas têm sido identificados polimorfismos deste enzima:

A principal via de eliminação é renal; a clearence absoluta é usualmente inferior na criança, comparativamente ao adulto, mas a  clearence ajustada ao peso é superior, pelo que a vida média plasmática da droga pode ser mais curta. Isso significa que o pico plasmático da droga é atingido mais precocemente, a eliminação é mais rápida, o que pode requerer intervalos de administração mais curtos.

Outro exemplo: a administração de 50 mg de sertralina em adolescentes resulta numa vida média de cerca de 27h, mas após algumas administrações ela reduz-se para cerca de 15h; se administrarmos doses mais elevadas (100-150 mg) a vida média aumenta para cerca de 20h, pelo que a administração de doses inferiores a 50 mg deve ser efetuada duas vezes/dia e as de 100-150 mg numa toma única durante as 24h.

A farmacocinética de drogas antipsicóticas de segunda geração, como o risperdal e antipsicóticas atípicas, como o aripiprazole, é muito semelhante em crianças e adultos, mas persiste larga variabilidade individual, pelo que os tempos de actuação podem ser muito diversos.

O metilfenidato tem um tempo de actuação curto (4-6h), que pode condicionar várias administrações durante as 24h, pelo que muitos utilizam as formas de libertação prolongada (12h-15h).

Farmacodinâmica

As repercussões a nível de eficácia e segurança dos psicofármacos não são ainda bem conhecidas, mas existem diferenças entre o adulto e criança, muito provavelmente relacionadas com as alterações fisiológicas descritas. Por exemplo, os antidepressores tricíclicos são eficazes na depressão do adulto, mas ineficazes na criança; os antipsicóticos apresentam efeitos metabólicos mais acentuados na criança, comparativamente ao adulto e os antidepressores serotoninérgicos aumentam o risco de ideação suicida e suicídio em crianças e adolescentes, comparativamente ao adulto de meia idade e idoso, onde não são observados tais efeitos.

Eficácia e eficiência

O termo eficácia significa que uma terapêutica farmacológica é benéfica em determinadas condições experimentais.

O termo eficiência  significa um efeito terapêutico benéfico na práctica clínica em doentes em condições naturais de vida, não experimentais.

Um tratamento pode ser  eficiente no controle dos sintomas (melhoria), eliminação das principais manifestações da perturbação (remissão a curto prazo e recuperação a longo prazo), restauração da funcionalidade (recuperação funcional), ou redução do risco de recaída ou recorrência dos sintomas.

A maior parte dos efeitos conhecidos dos psicofármacos referem-se a curto e médio prazo e muito poucos estudos existem em pediatria, sobre a sua eficiência a longo prazo, pelo que seria desejável mais investigação sobre os benefícios, prognóstico e efeitos adversos, a longo prazo. Por exemplo, seria muito importante  saber se o controle dos sintomas da hiperactividade com défice de atenção (HDA) se traduz em menor risco de acidentes automobilísticos, maior sucesso académico e profissional, melhor ajustamento social, a exemplo de como o controle da HTA reduz a mortalidade e morbilidade cardiovascular no adulto.

Segurança

A segurança é especialmente importante no referente aos grupos etários pediátricos, atendendo à sua sobrevida, comparativamente ao adulto. A maior preocupação é a das repercussões a longo prazo da interferência farmacológica nos neurotransmissores de um SNC em acelerado neurodesenvolvimento, sobretudo abaixo dos seis anos de idade.

Sabemos que os agentes antidopaminérgicos provocam distonia e que os antipsicóticos de segunda geração, como a risperidona provocam disquinésia e síndroma hipermetabólico a longo prazo.

Sabemos que que o metilfenidato reduz o apetite a curto prazo, não representa risco acrescido de morte súbita ou outras repercussões a nível cardio-vascular como a HTA, mas os dados são ainda contraditórios no que se refere à repercussão, a longo prazo, a nível da relação dose/desenvolvimento estaturo-ponderal, bem como a nível dos mecanismos fisiológicos subjacentes ao desenvolvimento estatural (inibição dos níveis de testosterona?).

Assim sendo, em pediatria, os dados existentes aconselham a uma acrescida cautela, ponderação sobre risco/benefício e parcimónia na utilização de psicofármacos.

Farmacogenética e Farmacogenómica

O conhecimento actual na área da genética permite conhecer antecipadamente a eficácia e segurança de um fármaco num determinado paciente.

Assim, a farmacogenética é o estudo da variação genética que condiciona as diferentes respostas da população aos fármacos. A farmacogenómica estuda a influência da variabilidade genética, ou seja, a forma como os sistemas de genes determinam as características do DNA e RNA e estes condicionam a variabilidade da resposta do doente a determinado fármaco. Também nesta área, escasseiam os estudos em grupos etários pediátricos.

Sem a informação decorrente do estudo genético molecular somente 60 a 70% das crianças apresentarão benefícios do tratamento psicofarmacológico a longo prazo. A farmacogenómica dos psicofármacos é um instrumento em desenvolvimento que permitirá desenvolver estratégias e personalizar a terapêutica farmacológica, optimizando a eficácia e segurança através do conhecimento profundo da variabilidade genética, das suas repercussões e resposta terapêutica.

No caso dos psicofármacos falamos do CYP450 e dos dois enzimas  mais importantes em pediatria: CYP3A4 e o CYP2D6, que estão envolvidos no metabolismo da maior parte dos psicofármacos, como já anteriormente foi referido. Conhecendo a variabilidade da actividade destes enzimas, poderemos saber se estamos perante uma criança com actidade normal destes enzimas (metabolizadores  normais, que necessitam de doses móderadas), com reduzida actividade enzimática (metabolizadores lentos que necessitarão de doses inferiores ou de administração mais espaçada das doses) e os com  actividade enzimática aumentada (metabolizadores rápidos, que necessitarão de doses maiores ou administradas com intervalos de tempo mais curtos). Para além da administração talhada para cada doente, consoante o nível de actividade enzimática, será possível prevenir reacções adversas relacionadas com metabolismo anómalo (obesidade, sindroma hipermetabólico, sintomatologia extrapiramidal, sindroma maligno dos neurolépticos, hiperprolactinémia).

Estes dados serão fundamentais,  conhecidos os polimorfismos do CYP2D6, em que os metabolizadores rápidos são cerca de 1% na Finlândia e Dinamarca, 10% em Portugal e na Grécia e 29% na Etiópia e estes dados têm repercussões muito importantes no metabolismo do metilfenidato e atomoxetina. Por outro lado sabemos também que 7-10% dos caucasianos, 1-8% dos africanos, e 1-3% dos asiáticos são metabolizadores lentos o que implica apresentarem concentrações plasmáticas e tissulares mais levadas destas drogas. Por exemplo, a vida média da atomoxetina é cerca de cinco horas em crianças ou adultos metabolizadores normais ou rápidos e cerca de 22h em metabolizadores lentos.

Relativamente ao metilfenidato o alvo da droga é o sistema de catecolaminas e os genes associados a maior risco de HDA são o transportador de dopamina (DAT1), os receptores de dopamina (DRD4 e DRD5), o transportador de serotonina (5-HTT) e a proteina associada ao sinaptosoma (SNAP-25). Outros genes de potencial interesse incluem o catecol-O-metiltransferase (COMT) e o recetor α2 (ADRA2A e ADRA1A), mas os estudos farmacogenéticos têm sido contraditórios.

Estudos idênticos estão a decorrer com a hormona do crescimento (HC – baixa estatura), broncodilatadores (asma) e quimioterapia (leucemia linfoblástica aguda – LLA).

Atendendo ao elevado custo dos testes moleculares genéticos, a farmacogenómica não é ainda práctica corrente, mas será incontornável a médio prazo, quando os custos desta tecnologia forem reduzidos e mais acessíveis aos serviços de saúde.

Quando utilizar psicofármacos em Pediatria

Em muitos casos é suficiente a intervenção não farmacológica para controlar os sintomas ou restaurar a funcionalidade.

Decidir medicar com um psicofármaco em idades pediátricas é uma decisão difícil e de acrescida responsabilidade, se tivermos em conta as respectivas especificidades metabólicas de desenvolvimento e de eliminação, potenciais riscos e relação risco/benefício. É uma segunda opção e, sempre que possível, em complemento de intervenção não farmacológica.

Em primeiro lugar, deve ter-se em atenção as seguintes etapas: a segurança do diagnóstico ou condição à qual se destina a medicação; informar adequada e exaustivamente os pais e criança (quando for adequado) relativamente aos riscos e benefícios e eventuais alternativas; identificar os sintomas e funções expectavelmente a controlar ou recuperar; efetuar avaliação clínica hemodinâmica, estaturo-ponderal e laboratorial (função hepática e renal); em caso de utilização “off label” fundamentar a sua utilização; Iniciar monoterapia em baixas doses e aumentar lentamente até atingir o efeito clínico desejável - se melhorar optimizar dose visando remissão dos sintomas e melhoria funcional; monitorizar efeito terapêutico, efeitos colaterais e se necessário determinar níveis plasmáticos para ajustamento de dose e  estabelecer dose de manutenção; periodicamente considerar necessidade de manutenção/descontinuação terapêutica.